Kombinasi Saxagliptin-Metformin

BAB I

PENDAHULUAN

      Diabetes Militus

Diabetes melitus, penyakit gula atau kencing manis adalah suatu gangguan kronis yang khususnya menyangkut metabolisme karbohidrat (glukosa) di dalam tubuh. Penyebabnya adalah kekurangan hormon insulin, yang berfungsi memanfaatkan glukosa sebagai sumber energi dan mensintesa lemak. Akibatnya ialah glukosa bertumpuk di dalam darah (hiperglikemia) dan akhirnya diekskresikan lewat kemih tanpa digunakan (glycosuria). Karena itu produksi kemih sangat meningkat dan pasien harus sering kencing (poliuria), merasa amat haus (polidipsia), berat badan menurun dan berasa lelah. Di Indonesia, penderita diabetes diperkirakan 3 juta orang atau 1,5% dari 200 juta penduduk. Bila DM tidak segera di atasi akan terjadi gangguan metabolisme lemak dan protein, dan resiko timbulnya gangguan mikrovaskuler atau makrovaskuler meningkat.

Ada dua jenis tipe diabetes, yakni diabetes melitus tipe 1 dan diabetes melitus tipe 2.

a. Diabetes Melitus Tipe 1

Diabetes melitus tipe 1 biasa disebut dengan IDDM (Insulin Dependent Diabetes Melitus).

Adanya gangguan produksi insulin akibat penyakit autoimun atau idiopatik. Pasien IDDM mutlak membutuhkan insulin.

Gambaran Klinis : saat datang pasien umumnya kurus dan memiliki gejala-gejala poliuria, polidipsia, penurunan berat badan, cepat lelah, dan terdapat infeksi (abses, infeksi jamur, misalnya kandidiasis). Terapi untuk pasien yang menderita diabetes melitus tipe 1 lazimnya memerlukan insulin dan tidak dianjurkan minum antidiabetika oral.

b. Diabetes Melitus Tipe 2

Diabetes melitus tipe 2 biasa disebut dengan NIDDM (Non-Insulin Dependent Diabetes Melitus).

Akibat resistensi insulin atau gangguan sekresi  insulin. Pada tipe 2 ini tidak selalu dibutuhkan insulin, kadang-kadang cukup dengan diet atau antidiabetik oral.

Gambaran klinis : 80% kelebihan berat badan; 20% datang dengan komplikasi (penyakit jantung iskemik, gagal ginjal, ulkus pada kaki). Pasien dapat juga datang dengan poliuria dan polidipsia yang timbul perlahan-lahan. Pasien yang menderita diabetes melitus tipe 2 tidak tergantung dari insulin dan dapat diobati dengan antidibetika oral. Tipe NIDDM lazimnya mulai di atas 40 tahun dengan insidensi lebih besar pada orang gemuk dan pada usia lanjut.

Dalam makalah ini akan dibahas mengenai sasaran, tujuan, dan strategi terapi serta obat antidiabetika oral kombinasi metformin dan glinbenklamid untuk penderita diabetes melitus tipe 2.

       SASARAN TERAPI

Sasaran terapi untuk diabetes melitus tipe 2 adalah kadar glukosa darah, komplikasi, dan pola hidup penderita diabetes melitus tipe 2. Terapi harus meminimalkan gejala dan menghindari komplikasi, dan memungkinkan pasien untuk hidup normal.

      TUJUAN TERAPI

Tujuan terapi jangka pendek untuk penderita diabetes melitus tipe 2 adalah untuk mengurangi tanda dan gejala yang muncul, seperti poliuria (banyak buang air kecil), polidipsia (banyak minum), dan polifagia (banyak makan) dan untuk menormalkan kadar glukosa darah. Kira-kira 80% dari semua pasien tipe-2 adalah terlalu gemuk dengan kadar gula tinggi sampai 17-22 mmol/l, sehingga kadar gula darah perlu dikontrol dengan nilai normal (4-7 mmol/l).Tujuan terapi jangka panjang adalah memperlambat laju perkembangan komplikasi mikrovaskular dan makrovaskular. Komplikasi mikrovaskular seperti retinopati (penyakit mata), neuropati (kerusakan pada saraf), nefropati (kerusakan ginjal). Komplikasi makrovaskular adalah seperti penyakit kaki, keadaan ini merupakan akibat penyakit pembuluh darah perifer (kaki yang dingin dan nyeri), dan peningkatan kecenderungan untuk terinfeksi, sehingga terbentuk ulkus, gangren dan kaki charcot (kaki hangat/panas dengan kerusakan sendi).

Untuk mencapai kedua tujuan ini adalah sangat penting mengusahakan regulasi yang optimal. Regulasi yang optimal dimaksudkan bahwa sepanjang hari kadar gula darah pada penderita diabetes sangat berfluktuasi, sehingga hendaknya kadar gula darah dikendalikan dengan nilai normal (4-7 mmol/l). Kontrol glikemik yang baik menghambat timbul dan berkembangnya semua penyakit mikrovaskular, penyakit makrovaskular jarang terjadi pada pasien yang tekanan darahnya dapat terkontrol dengan baik (<140/90 mmHg).

      STRATEGI TERAPI

Nonfarmakologis

Strategi terapi nonfarmakologis untuk diabetes melitus tipe 2 adalah dengan diet, gerak badan, dan mengubah pola hidup (misalnya dengan berhenti merokok, bagi penderita yang merokok). Diet dilakukan terlebih pada pasien yang kelebihan berat badan. Makanan juga dipilih secara bijaksana, terutama pembatasan lemak total dan lemak jenuh untuk mencapai normalitas kadar glukosa darah, dan juga hindari makan makanan yang banyak mengandung gula berlebih. Gerak badan secara teratur dapat dilakukan, yaitu seperti jalan kaki, bersepeda, atau olahraga. Berhenti untuk tidak merokok, karena nikotin dapat mempengaruhi secara buruk penyerapan glukosa oleh sel.

Farmakologis

Pada saat ini terdapat 5 macam kelas obat hipoglikemik oral untuk pengobatan DM tipe II, yaitu sulfonilurea, biguanid, meglitinid, α-glukosidase inhibitor, dan agonis receptor γ (thiazolidin atau glitazon). Obat hipoglikemik oral diindikasikan untuk pengobatan pasien DM tipe II yang tidak mampu diobati dengan melakukan diet dan aktivitas fisik. Biguanid dan thiazolidinedion dikategorikan sebagai sensitizer insulin, dengan cara menurunkan resistensi insulin. Sulfonilurea dan meglitinid dikategorikan sebagai insulin secretagogues karena kemampuannya merangsang pelepasan insulin endogen.

       Metformin

Metformin merupakan obat yang cara kerjanya terutama menurunkan glukosa darah dengan menekan produksi glukosa yang diproduksi hati dan mengurangi resistensi insulin. Metformin bisa digunakan sebagai monoterapi atau dikombinsikan dengan sulfonylurea. Kombinasi dengan obat-obat sekresi insulin, insulin-sensitizing, atau insulin sendiri akan efektif. Metformin tidak menyebabkan hipoglikemia atau penambahan berat badan, jadi sangat baik digunakan pada pasien diabetes melitus tipe 2 yang menderita obesitas (pada beberapa studi bahkan pasien mengalami penurunan berat badan).

Metformin juga memiliki efek manfaat pada kadar lipid dan kolesterol dan bersifat protektif untuk jantung. Pada sebuah studi banding, metformin menurunkan angka kematian hingga 85% dibandingkan insulin (28%), sulfonylurea (16%), dan thiazolidinedione (14%). Obat ini juga pilihan pertama untuk anak-anak dan terbukti efektif untuk wanita yang menderita polikistik ovarium dan resistensi insulin.

Metformin memiliki kontraindikasi dengan pasien yang memiliki insufisiensi ginjal (misal: kadar kreatinin dalam serum 1,5 mg/dL pada pria dan 1,4 mg/dL pada wanita, atau terdapat pembersihan kreatinin abnormal) atau asidosis metabolik akut maupun kronis. Namun yang lebih hati-hati lagi adalah penggunaan metformin pada gangguan hati berat dan hipoksemia (pada pulmonary obstruktif kronis atau gagal jantung kongenstif), dan pecandu alkohol berat maupun sedang. Pada pasien-pasien ini, metformin bisa menyebabkan asidosis laktat, suatu kondisi yang pada 50 persen pasien bisa fatal (1 episode per 100.000 pasien setiap tahun).

Cimetidine (Tagamet) bisa mengurangi pembersihan ginjal oleh metformin dan bisa meningkatkan potensi metformin. Pasien yang menerima obat-obat antikoagulan dan metformin kemungkinan memerlukan warfarin dosis tinggi untuk mecapai efek antitrombotik. Indeks hemogloblin, hematokrit, sel-sel darah merah, dan fungsi ginjal harus dimonitor setidaknya setiap tahun pada pasien yang menerima metformin.

Meski manfaatnya sudah terbukti, namun Metformin juga tidak terlepas dari efek samping. Misalnya rasa metalik, masalah pada gastrointestinal termasuk neusa dan diare. Metformin juga mengurangi penyerapan vitamin B1 dan asam folat, yang sangat penting mencegah gangguan jantung. Ada laporan ditemukannya asidosis laktat, kondisi yang berpotensi mengncam jiwa, khususnya pada mereka yang memiliki faktor risiko. Namun analisis kesluruhan menyebutkan tidak ada risiko metformin yang lebih besar dibandingkan obat diabetes tipe 2 lain.

       Saxagliptin

Saxagliptin adalah  inhibitor dari enzim DPP4. Monohidrat Saxagliptin berwarna putih dengan cahaya kuning atau cokelat muda, non-higroskopik, bubuk kristal. Obat  ini sedikit larut dalam air pada suhu 24 ° C ± 3 ° C, sedikit larut dalam etil asetat, dan larut dalam metanol, etanol, isopropil alkohol, asetonitril, aseton, dan polietilen glikol 400 (PEG 400).
Tiap tablet dilapisi film, Onglyza untuk penggunaan oral mengandung 2,79 mg hydrochloride saxagliptin (anhidrat) setara dengan 2,5 mg atau 5,58 mg saxagliptin hidroklorida. Saxagliptin (anhidrat) setara dengan 5 saxagliptin mg dan bahan aktif sebagai berikut: monohydrate laktosa, selulosa mikrokristalin, croscarmellose natrium, dan magnesium stearat. Selain itu, lapisan film mengandung bahan aktif sebagai berikut: alkohol polivinil, glikol polietilen, titanium dioksida, bedak, dan oksida besi. Mekanisme Aksi
Peningkatan konsentrasi hormon incretin seperti Glucagon-like insulinotropic peptide (GLP-1) dan Glucose-dependent insulinotropic Polypeptide (GIP) dilepaskan ke dalam aliran darah dari usus kecil sebagai respon terhadap makanan. Hormon-hormon ini menyebabkan pelepasan insulin dari sel beta pankreas di glucose-dependent manner tetapi tidak aktif oleh enzim-4 peptidase dipeptidyl (DPP4) dalam beberapa menit. GLP-1 juga menurunkan sekresi glukagon dari sel alfa pankreas, mengurangi produksi glukosa hati. Pada pasien dengan diabetes tipe 2, konsentrasi GLP-1 yang berkurang tetapi respon insulin kepada GLP-1 yang dipertahankan. Saxagliptin adalah DPP4 inhibitor kompetitif yang memperlambat inaktivasi hormon incretin, sehingga meningkatkan konsentrasi aliran darah dan mengurangi konsentrasi glukosa puasa dan postprandial.

BAB II

PEMBAHASAN

 Kombinasi Obat Saxagliptin-Metformin Untuk Diabetes Tipe 2

ONGLYZA (saxagliptin) sebagai terapi kombinasi awal dengan metformin, yang menghasilkan jangka panjang glikemik perbaikan (sebagaimana diukur dengan tingkat hemoglobin glikosilasi (HbA1c) pada perlakuan orang dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2 yang tidak cukup terkontrol pada diet dan olahraga dibandingkan dengan perlakuan dengan dosis 10 mg diteliti dari saxagliptin atau metformin saja.

Hasil studi juga menunjukkan bahwa jumlah yang lebih tinggi dari pasien mampu mencapai American Diabetes Association merekomendasikan target HbA1c kurang dari 7% dengan ONGLYZA dan metformin sebagai terapi kombinasi awal, dibandingkan dengan monoterapi pengobatan baik pada minggu ke 76.

Kombinasi awal ONGLYZA dan metformin, dengan atau tanpa terapi penyelamatan pioglitazone, telah sama adverse event (AE) harga dibandingkan dengan pengobatan dengan saxagliptin atau metformin saja. Hasil dipresentasikan pada American Diabetes Association ke-70 (ADA) Sesi Ilmiah Tahunan.

Lembaga Klinis Penelitian dan Pengembangan, Mainz, Jerman menyatakan bahwa: pada 76 minggu, ONGLYZA dan metformin ketika diberikan sebagai pengobatan awal yang diberikan level HbA1c baik untuk pasien dewasa dengan diabetes tipe 2.

       Sediaan Kombinasi Saxagliptin-Metformin

KOMBIGLYZE XR (saxagliptin dan metformin HCl extended-release) tablet

Awal U. S. Persetujuan: 2010

PERINGATAN: asidosis laktik

• Asidosis laktik dapat terjadi akibat akumulasi metformin. Risiko meningkat dengan kondisi seperti sepsis, dehidrasi, konsumsi alkohol berlebih, gangguan hati, kerusakan ginjal, dan gagal jantung kongestif akut.

• Gejala meliputi malaise, mialgia, gangguan pernapasan, meningkatkan mengantuk, dan gangguan perut spesifik. Keabnormalan  hasil laboratorium meliputi pH rendah, kesenjangan anion meningkat, dan laktat darah tinggi.

• Jika dicurigai terjadi asidosis, hentikan KOMBIGLYZE XR dan segera bawa pasien ke rumah sakit.

                                        

INDIKASI DAN PENGGUNAAN

KOMBIGLYZE XR adalah peptidase inhibitor-4 dipeptidyl dan biguanide kombinasi. Produk diindikasikan sebagai tambahan untuk diet dan olahraga untuk memperbaiki kontrol glikemik pada orang dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2.

Keterbatasan penggunaan:

• Tidak untuk perawatan diabetes tipe 1 atau ketoasidosis diabetik.

• Belum dipelajari dalam kombinasi dengan insulin.

DOSIS DAN ADMINISTRASI

• Administer sekali sehari dengan makan malam.

• Dosis awal individu berdasarkan  regimen pasien saat ini kemudian menyesuaikan

dosis berdasarkan efektivitas dan tolerabilitas.

• Jangan melebihi dosis harian 5 mg saxagliptin/2000 mg metformin HCl

extended-release.

•Jangan pernah menghancurkan, memotong, atau mengunyah pada saat mengkonsumsi obat.

• Batasi dosis saxagliptin menjadi 2,5 mg sehari untuk pasien yang menggunakan obat seperti ketoconazole.

BENTUK SEDIAAN

Tablet:

• 5 mg saxagliptin/500 metformin HCl mg extended-release.

• 5 mg saxagliptin/1000 metformin HCl mg extended-release.

• 2,5 mg saxagliptin/1000 metformin HCl mg extended-release.

CONTRAINDICATIONS

• Kerusakan ginjal.

• Hipersensitif terhadap metformin hydrochloride.

• Metabolik asidosis, termasuk diabetic ketoacidosis.

• Untuk sementara menghentikan pada pasien yang menjalani pemeriksaan radiologis dengan intravaskular.

PERINGATAN DAN PENCEGAHAN

• Asidosis laktat: pasien jangan  mengkonsumsi alkohol yang berlebihan. KOMBIGLYZE XR

(Saxagliptin dan metformin HCl extended-release) tidak dianjurkan pada

penurunan fungsi hati dan kontraindikasi pada kerusakan ginjal. Pastikan fungsi ginjal normal sebelum memulai dan setidaknya setiap tahun. Menghentikan sementara

KOMBIGLYZE XR untuk prosedur pembedahan yang memerlukan asupan makanan dan cairan dibatasi.

• Kekurangan vitamin B12: metformin dapat menurunkan kadar vitamin B12. Mengukur parameter hematologi setiap tahunnya.

• Hipoglikemia: Ketika digunakan dengan secretagogue insulin (misalnya, sulfonylurea), sebuah dosis yang lebih rendah dari secretagogue insulin mungkin diperlukan untuk mengurangi risiko hipoglikemia.

•   Hasil macrovascular: Tidak ada bukti konklusif  pengurangan risiko makrovaskuler

dengan KOMBIGLYZE XR atau obat antidiabetik lainnya.

EFEK SAMPING

• Efek samping yang dilaporkan pada > 5% pasien yang diobati dengan metformin extendedrelease lebih sering dibandingkan pada pasien yang diobati dengan plasebo misalnya: diare dan mual / muntah.

• Efek samping yang dilaporkan pada ≥ 5% pasien yang diobati dengan saxagliptin dan banyak lagi pada pasien yang diobati dengan plasebo adalah: infeksi saluran pernapasan bagian atas, infeksi saluran kencing, dan sakit kepala.

• Hipersensitif-terkait (misalnya, urticaria, edema wajah) dilaporkan lebih sering pada pasien yang diobati dengan saxagliptin dibandingkan pada pasien yang diobati dengan plasebo.

INTERAKSI OBAT

• Berinteraksi kuat dengan CYP3A4 / 5 inhibitor (misalnya, ketoconazole)

secara signifikan meningkatkan konsentrasi saxagliptin. Pembatasan dosis KOMBIGLYZE XR adalah  2.5 mg/1000 mg sekali sehari.

• Kationik obat dieliminasi oleh sekresi tubular ginjal dapat mengurangi eliminasi metformin: gunakan dengan hati-hati.

DIGUNAKAN DALAM POPULASI KHUSUS

• Tidak ada studi yang memadai dan baik dikendalikan pada wanita hamil.

• Keamanan dan efektivitas belum didirikan pada anak-anak.

FDA Menyetujui Saxagliptin / Metformin Pill Combo untuk Diabetes Tipe 2 

             November 8, 2010 â € "US Food and Drug Administration (FDA) telah menyetujui tablet kombinasi pertama saxagliptin dan metformin HCl extended-release (XR) (Kombiglyze XR; Bristol-Myers Squibb Co dan AstraZeneca) dan hanya sekali sehari untuk memperbaiki kontrol glikemik pada orang dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2.

Produk ini merupakan alternatif pengobatan baru bagi hampir 50% pasien diabetes dewasa yang tetap terkendali pada regimen dan saat mereka ditawarkan kesederhanaan yang juga dapat meningkatkan kepatuhan terapi.

"Tipe 2 diabetes merupakan penyakit kronis, progresif dan multi-faktorial, dan dari waktu ke waktu, pasien sering membutuhkan lebih dari satu obat untuk mengatasi cacat dikaitkan dengan penyakit ini," kata Matthew Mintz, MD, FACP, dari George Washington University School of Medicine, Washington, DC, dalam rilis berita. "Kombiglyze XR sekarang menyediakan obat dengan inhibitor [4 peptidase dipeptidyl] pertama sekali sehari dan tablet metformin XR kombinasi mengandung dua terapi komplementer yang dapat meningkatkan ukuran kunci terhadap kontrol glukosa termasuk tingkat hemoglobin glikosilasi, glukosa plasma puasa dan glukosa postprandial, di sekali sehari pengobatan regimen nyaman.

Implikasi Klinis

    * FDA telah menyetujui saxagliptin / metformin XR tablet 5 mg/500 mg, 5 mg/1000 mg, dan 2,5 mg/1000 mg sekali sehari untuk memperbaiki kontrol glikemik pada orang dewasa dengan diabetes mellitus tipe 2.

    * Dosis individual saxagliptin / metformin XR harus diberikan sekali sehari dengan makan malam dan dititrasi secara bertahap untuk menghindari kejadian yang berhubungan dengan metformin gastrointestinal (maksimum, 5 mg/2000 mg). Dosis harus dibatasi sampai 2,5 mg/1000 mg setiap hari dengan menggunakan CYP 3A4 / 5 inhibitor. Dosis rendah sulfonilurea dipakai bersamaan mungkin diperlukan untuk mengurangi risiko hipoglikemia.

    * Karena risiko metformin terkait untuk asidosis laktat, pasien harus diperingatkan terhadap konsumsi alkohol yang berlebihan. Pengobatan dengan saxagliptin / metformin XR tidak dianjurkan pada gangguan hati dan merupakan kontraindikasi pada kerusakan ginjal. Pengobatan harus dihentikan sementara selama studi radiologis tertentu dan untuk prosedur yang berkaitan dengan bedah dibatasi asupan makanan dan cairan.

  

       Keberadaan Saxagliptin-Metformin

KOMBIGLYZE XR keberadaannya di Indonesia belum ada karena obat ini merupakan obat baru dan baru dirilis di Amerika pada bulan November 2010. Sedangkan untuk saxagliptin (ONGLYZA) sendiri telah dikirimkan untuk ditinjau regulasi di lebih dari 58 negara dan telah disetujui di 43 negara, termasuk Amerika Serikat, Kanada, Meksiko, 30 negara Uni Eropa, Chile, India, Brazil, Argentina dan Swiss.